黑素分子非光保护作用的生物活性研究进展
加入时间:2019-11-25 13:42

  黑素是指在酪氨酸酶催化下由底物酪氨酸经氧化 产生的一组吲哚分子,借共价键彼此连接同时发生高度 聚合而形成的一种异质性生物聚合物。它是在黑素细胞 专属的细胞器黑素小体内合成的,广泛存在于真菌、细 菌、植物、昆虫以及哺乳类动物的皮肤和眼色素膜等组 织中[1-2]。人皮肤中的黑素主要分两类,即黑褐色的优黑 素和黄红色略溶于稀碱的褐黑素。黑素合成后经黑素小 体转移方式输送至周围的角质形成细胞中,目的是为表 皮细胞提供光保护[3]。除皮肤外,一些皮外组织,如眼 睛、内耳、心脏和神经系统等也发现存在黑素。Zucca等[4] 研究发现大脑黑质中的多巴胺神经元产生的儿茶酚胺 衍生黑素(又被称作神经黑素)在帕金森病中具有毒性 和保护性的双重作用。因此,这些皮外组织中的黑素分 子可能发挥着除光保护作用以外的多种生物活性,如抗 氧化、药物吸附与金属离子螯合、免疫调节与佐剂样作用和 抗辐射等。本文对黑素分子非光保护作用的生物活性研 究进展作一综述。

  有研究采用飞秒吸收和皮秒发散色谱技术检测到 黑素能快速结合带有正电荷处于激发态的卟啉染料分 子,并将激发态能量转移至黑素自身,快速淬灭激发态 卟啉分子产生的单线]。Hoogduijn 等[6]采用彗星试验观察经墨鱼黑素处理过的 HaCaT 细 胞能明显抵抗 40~100 μmol/L 过氧化氢(H2O2)所致的 DNA 断裂。Abdelhalim 等[7]报告从黑亚麻籽外壳中分离 的黑素,能保护大鼠免遭纳米金颗粒介导的肝脏氧化损伤。纳米金颗粒能诱导肝细胞产生活性氧自由基导致 肝细胞氧化损伤。将黑素与纳米金颗粒混合后行大鼠 腹腔注射,结果发现与单独纳米金颗粒注射组比较,混 合注射组肝损伤明显减轻。基于黑素分子的强大抗氧 化活性,Hayashi 等[8]用人工合成方法制备一种类黑素 纳米颗粒,并证实这种类黑素纳米颗粒能明显抑制细 菌脂多糖刺激的肝脏库普弗(kupffer)细胞羟自由基 的产生。此类黑素纳米颗粒有望用于临床控制肝硬化 的发展。黑素作为一种天然抗氧化药物的开发与临床 应用必将有着广阔前景。

  在生理pH值下,黑素分子带负电荷借羟基或胺基 能与多种过渡金属离子(如 Fe3+、Cu2+、Mg2+和 Ca2+等)结 合。Lei 等[9]观察墨鱼黑素与铁螯合物能快速纠正缺铁 性贫血,他们应用尾静脉放血与低铁饮食建立大鼠缺 铁性贫血模型,随后采用黑素-铁螯合物与硫酸亚铁 (FeSO4)和三氯化铁(FeCl3)灌胃治疗贫血,结果发现 黑素-铁螯合物治疗组各项贫血指标较对照组均快速 恢复至正常水平。黑素-铁螯合物显示较高的铁离子生 物利用度,有助于快速改善造血功能且几乎无不良反 应。黑素-铁螯合物可作为一种安全及有效的新型铁补 充剂用于缺铁性贫血的治疗。 值得注意的是黑素一旦与药物结合,可使药物长时 间滞留在富含黑素的皮肤组织或眼睛中,从而导致药物 的光毒性等不良反应。人们最早注意到抗疟疾药氯喹和 羟基氯喹能与黑素结合[10]。近来,越来越多的临床观察 发现许多药物的不良反应都与黑素结合介导相关,如 喹诺酮类抗生素司帕沙星与皮肤黑素结合介导的皮 肤光毒性反应[11];氨基糖苷类抗生素卡那霉素与内耳黑素结合介导的耳毒性[12];奎宁、丙吡胺及美托洛尔等 药物与视网膜色素上皮的黑素结合介导的眼光毒性等[13]。 Wrze niok 等[14]尝试用二价金属阳离子如 Ca2+和 Mg2+与 黑素结合以阻断黑素与药物的结合,从而减轻氨基糖苷 类抗生素的耳毒性。

  Pionto 等[15]发现从裴氏着色真菌中分离出来的黑 素颗粒能直接激活人血清中的补体系统,参与宿主感染 后皮肤慢性化脓性肉芽肿的形成,提示黑素与致病真菌 的毒力呈正相关。Müller 和 Els覿sser[16]研究发现一旦皮 肤病理上出现界面炎症,表皮黑素脱落至真皮,被真皮 树突状细胞吞噬。这些吞噬黑素的细胞(又被称作噬黑 素细胞)通过释放趋化因子 CCL4 和 CCL2,参与招募 单核细胞及T细胞等炎性细胞;且CCL4 的分泌量与树 突状细胞吞噬黑素量呈正相关。最近,Carpentier 等[17]用 含有 T 细胞识别的表位短肽与左旋多巴混合制备与黑 素结合的短肽纳米颗粒,再用黑素-短肽纳米颗粒免疫 小鼠,结果发现此纳米颗粒能有效激活细胞毒 T 淋巴 细胞反应。采用针对黑素瘤抗原的黑素-短肽纳米颗粒 免疫小鼠后,可抑制小鼠荷载的黑素瘤生长。提示黑素 有可能成为一种疫苗佐剂。

  最近有学者观察到色素化的真菌能生长在切尔诺 贝利核电站高辐射区域,甚至在核反应堆冷却水的水池 内也可以生长。这些微生物即使在接受 6 400 Gy核辐射 后依然能够存活,提示微生物中的黑素有强大的抗辐射 能力[18-19]。Revskaya 等[20]用黑蘑菇匀浆、白蘑菇匀浆、 白 蘑菇匀浆添加合成黑素和单纯的磷酸盐缓冲液(PBS)分 别给CD1 小鼠灌胃,随后在小鼠腹部给予 9 Gy 致死剂 量的铯-137 放射性核素辐射。结果显示在辐射后第 14 天,缅甸赌场,所有 PBS 对照组小鼠与 80%白蘑菇匀浆灌胃组小 鼠均死亡,剩下 20%白蘑菇匀浆灌胃小鼠在第 25天也 死亡。实验结束后(辐射后第45天),60%黑蘑菇匀浆灌 胃组小鼠和 75%白蘑菇匀浆添加合成黑素灌胃组小鼠 依然存活,而且这些小鼠白细胞计数与血小板计数也恢 复至辐射前水平。这些结果表明含黑素的蘑菇匀浆在小 鼠胃肠道形成了一个内表面盾牌,从而保护胃肠道免遭 致死剂量的离子辐射。 总之,黑素是一种天然来源的生物大分子,具有良 好的理化稳定性和生物相容性。随着人们对这类天然大 分子生物学特性如免疫佐剂、抗辐射及免疫调节等作用 的认识,可能会有更多黑素相关的新型药物载体或抗氧 化剂问世。

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